制藥廠中試車間凈化裝修標準，原料藥中試車間廠房設計與驗證案例

       隨著我國原料藥在國際市場的拓展，原料藥生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)企業(yè)加大新藥、仿制藥的研究開發(fā)，經(jīng)過實驗室小試到規(guī)模生產(chǎn)，需要放大規(guī)模進行中試。其目的有用來驗證小試工藝條件， 摸索放大效應并調(diào)整工藝參數(shù)，為后續(xù)放大生產(chǎn)的設備選型、操作規(guī)范提供指導，中試設備的投資少，有效降低項目前期投資的風險。

一、中試車間凈化工程裝修設計要求

       原料藥中試車間設計以生產(chǎn)右美沙芬為主線，兼顧靈活多變的其他產(chǎn)品。設計符合國家醫(yī)藥監(jiān)督管理局新版GMP的要求， 原料藥出口到歐洲、美國、日本等市場，滿足美國FDA、歐洲EDQM和日本PMDA等規(guī)范要求，潔凈區(qū)潔凈度達到D級要求。

中試化工單元反應有縮合、 加成、 環(huán)合、水解、?；?、磺化等一般工藝，也有氧化、氯化、氟化、加氫、硝化、重氮化等高危工藝;化工單元操作如濃縮、結(jié)晶、萃取、過濾、離心、干燥等。溫度范圍在-20 °C~300 °C，壓力范圍在-0.1~4.0 MPa。

二、原料藥中試車間以產(chǎn)能生產(chǎn)線裝修設計過程

       1. 實驗室小試規(guī)模以100~1000mL玻璃瓶為主，最大可達到10L規(guī)模。 中試用于實驗室工藝的考察研究，放大梯度以10~50倍為宜，對于已經(jīng)掌握其機理放大梯度可到 50~100 倍。 本設計有放大10~30倍梯度小產(chǎn)能生產(chǎn)線和在小產(chǎn)能生產(chǎn)線基礎(chǔ)上再放大10倍梯度的大產(chǎn)能生產(chǎn)線兩條生產(chǎn)線。

       2. 小產(chǎn)能生產(chǎn)線以30~100L釜為反應獨立單 元，5~300L為輔助處理設備，配套的公用工程(冷凍、冷卻、蒸汽、熱水)，采用可移動的儲罐、離心機、壓濾機等配套設施，快開式接口，使用軟管連接。 其優(yōu)點靈活組合，適用性強，缺點是清洗工作量大，操作周期長，生產(chǎn)效率低。 用于考察反應機理、放大效應為主，也用于生產(chǎn)銷售量kg級、高價值的原料藥。

       3. 大產(chǎn)能生產(chǎn)線以生產(chǎn)右美沙芬流水線布置，反應單元或操作單元間設備使用固定管道連接，兩個單元間采用金屬軟管和快開式連接。生產(chǎn)線采用500~1500L的反應釜，50~3000L的輔助處理設備。其優(yōu)點為生產(chǎn)過程流暢，設備利用率高，無交叉污染，易操作和能達到一定產(chǎn)量。缺點是切換其他產(chǎn)品時，需要將設備重新組合，管道設 施調(diào)整費用高。 用于放大生產(chǎn)工藝的驗證，也可以量產(chǎn)每批數(shù)十千克至百千克。

三、生物制藥中試車間建設之功能設計

       中試車間主廠房長48m，寬15m，車間跨度6m，四層框架結(jié)構(gòu)，層高在2.8~4.2m，設置一般合成反應區(qū)、后處理區(qū)、潔凈區(qū)。 合成區(qū)劃分為小產(chǎn)能生產(chǎn)線區(qū)和大產(chǎn)能生產(chǎn)線區(qū)，各區(qū)域間用緩沖間緩沖，人流物流通道分開。 四層、三層布置反應釜、處理釜，二層為管道技術(shù)夾層，一層為離心、干燥功能間。

       北側(cè)輔助廠房寬度為6m，兩層結(jié)構(gòu)，層高4.5m。 設置配電設施、空調(diào)機組、純化水系統(tǒng)和DCS操控間。

四、高危工藝車間功能與布置

       高危工藝集中布置在高危工藝車間，與主車間距離35m，面積400m2，兩層框架結(jié)構(gòu)。 車間墻柱為防爆結(jié)構(gòu)，采用輕質(zhì)彩鋼瓦屋頂、有機玻璃窗戶、防火門等設計滿足泄爆防爆要求，配套氫氣、氯氣、氨氣、氟化氫等氣體供應站。

五、中試車間裝修設計之潔凈區(qū)與HVAC系統(tǒng)

       潔凈區(qū)面積為180m2，人流和物流分開，配有門禁系統(tǒng)。用于生產(chǎn)非無菌原料藥，潔凈區(qū)按 D級要求設計。潔凈室的溫度為18 °C~26 °C，相對濕度為45%~65%.，換氣次數(shù)大于18次/h，同等級的潔凈室之間的壓差不小于5Pa，潔凈區(qū)與室外(換鞋間、外包裝間 )的壓差應不小于12Pa，同時開啟的門采用互鎖控制。

       潔凈區(qū)HVAC系統(tǒng)由組合式空調(diào)箱、 表冷器、加熱器、加濕器、臭氧發(fā)生器、風機系統(tǒng)及風管系統(tǒng)組成。系統(tǒng)采用新風和回風混合形式，潔凈空氣氣流采用層流分布送入各潔凈室后，受污染新風(離心間、干燥間、打粉間、包裝間等)直接排出;其余回風返回到空調(diào)箱進口再利用，HVAC系統(tǒng)風量采用變頻調(diào)節(jié)，溫濕度采用自動調(diào)節(jié)控制。

六、中試車間裝修設計之純化水系統(tǒng)

       純化水系統(tǒng)由原水預處理系統(tǒng)、反滲透系統(tǒng)及消毒系統(tǒng)組成。原水取之于市政管網(wǎng)，經(jīng)過活性炭、袋式過濾器粗濾和超濾的預處理，再通過二級反滲透制備純化水。純化水儲罐中純化水由輸送泵經(jīng)在線紫外消毒與臭氧消毒過濾處理后，送至潔凈區(qū)車間等的純化水使用點，最后通過循環(huán)回路返回純化水儲罐。 在純化水系統(tǒng)中二級反滲透出水、貯罐總出、總回均安裝在線電導率儀，當電導率達到規(guī)定行動指標時，純化水返回一級反滲透水貯罐。

七、中試車間裝修設計之驗證文件系統(tǒng)

       原料藥車間廠房、生產(chǎn)設備設施、純化水系統(tǒng)、潔凈區(qū)和空調(diào)系統(tǒng)進行驗證管理，有完整的文件體系。文件體系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用戶需求(URS)，采購合同說明書、供應商提供的產(chǎn)品合格證、設計圖紙、竣工驗證報告等;GMP文件主要有DQ、IQ、OQ、PQ、PV，設備預防性維護計劃、維修、回顧總結(jié)等。

八、中試車間裝修設計總結(jié)

       中試車間在廠房布局、潔凈區(qū)、設施設備、HAVC、 純化水系統(tǒng)、 驗證文件系統(tǒng)等方面滿足GMP規(guī)范。 建成靈活、適應性廣、功能全、投資省的多功能符合GMP的中試車間， 能夠提高產(chǎn)品研發(fā)能力，加速產(chǎn)品的工業(yè)化進程，搶占市場，提升企業(yè)的核心競爭力，為參與國際市場競爭贏得時間，為企業(yè)及行業(yè)的快速發(fā)展提供強勁的推動力。